LINAGLIPTIN (LINAGLIPTIN)

Linagliptin je oralno hipoglikemijsko sredstvo koje ima sposobnost inhibiranja enzima dipeptidil petitaze-4. Ovaj enzim je aktivni sudionik u procesu inaktivacije hormona inkretina.

Takvi hormoni u ljudskom tijelu su glukapeptid-1 i glukozo-ovisni insulinotropni polipeptid. Ovi se bioaktivni spojevi enzimom brzo razgrađuju.

Obje vrste inkretina osiguravaju stabilnost funkcioniranja procesa odgovornih za održavanje razine glukoze na razini koja osigurava normalno funkcioniranje cijelog tijela.

Sastav i oblik doziranja lijeka

Najpopularniji lijek koji sadrži linagliptin je istoimeni lijek..

Sastav lijeka uključuje glavni aktivni sastojak - linagliptin. Jedna doza lijeka sadrži 5 mg aktivnog sastojka.

Uz glavni aktivni sastojak, lijek sadrži i dodatne elemente.

Pomoćni elementi u sastavu lijeka su sljedeći:

  1. Manitol.
  2. Preželatinizirani škrob.
  3. Kukuruzni škrob.
  4. Kolovidon.
  5. Magnezijev stearat.

Lijek je posebna filmom obložena tableta.

Posebna ljuska svake tablete sadrži sljedeće komponente:

  • kap ružičasta;
  • hipromeloza;
  • titan dioksid;
  • talk;
  • makrogol 6000;
  • željezni oksid crveni.

Lijek je dostupan u obliku zaobljenih tableta. Tablete imaju zakošene rubove i presvučene su filmom. Ljuska tableta je svijetlocrvena. Na ljusci je ugraviran simbol proizvođača BI na jednoj površini i D5 na drugoj.

Tablete su dostupne u blister pakiranjima po 10 komada. Žuljevi se pakiraju u kartonsku kutiju. Svako takvo pakiranje sadrži 3 blistera. Svakako uključite upute za uporabu lijeka u svako pakiranje lijeka.

Skladištenje lijeka treba provoditi na tamnom mjestu pri temperaturama ne većim od 25 stupnjeva Celzijusa.

Mjesto čuvanja lijeka trebalo bi biti nedostupno djeci. Rok trajanja lijeka je 3 godine..

Farmadinamika i farmacinetija lijeka

Nakon oralne primjene, Linagliptin se aktivno veže za dipeptidil peptidazu-4.

Stvorena složena veza je reverzibilna. Vezanje enzima linagliptinom dovodi do povećanja koncentracije inkretina u tijelu i doprinosi očuvanju njihove aktivnosti dulje vrijeme.

Rezultat djelovanja lijeka je smanjenje proizvodnje glukagona i povećanje lučenja inzulina, a to zauzvrat osigurava normalizaciju razine glukoze u ljudskom tijelu..

Kada se koristi Linagliptin, pouzdano je utvrđeno smanjenje glukoziliranog hemoglobina i smanjenje sadržaja glukoze u krvnoj plazmi.

Nakon uzimanja lijeka, brzo se apsorbira. Maksimalna koncentracija lijeka u plazmi postiže se 1,5 sata nakon primjene.

Smanjenje sadržaja Linagliptina događa se u dvije faze. Poluvrijeme je dugo i iznosi oko 100 sati. To je zbog činjenice da lijek tvori stabilni kompleks s enzimom DPP-4. Zbog činjenice da je veza s enzimom reverzibilna, ne dolazi do nakupljanja lijeka u tijelu.

U slučaju primjene Linagliptina u koncentraciji od 5 mg dnevno, postiže se jednokratna stabilna koncentracija djelatne tvari u tijelu pacijenta nakon uzimanja 3 doze lijeka..

Apsolutna bioraspoloživost lijeka je oko 30%. Ako se Linagliptin uzima istovremeno s hranom bogatom masnoćama, takva hrana nema značajni učinak na apsorpciju lijeka..

Eliminacija lijeka iz tijela provodi se uglavnom kroz crijeva. Oko 5% se putem mokraćnog sustava izlučuje putem bubrega.

Indikacije i kontraindikacije za uporabu lijeka

Indikacija za uporabu Linagliptina je prisutnost dijabetesa melitusa tipa 2 u bolesnika..

Kada se provodi monoterapija, linagliptin se koristi u bolesnika s neadekvatnom kontrolom razine glikemije u tijelu prehranom i vježbanjem.

Primjena lijeka preporučuje se ako pacijent ima netoleranciju na metformin ili ako postoje kontraindikacije za uporabu metformina zbog razvoja bubrežnog zatajenja kod pacijenta.

Lijek se preporučuje za primjenu kod provođenja dvokomponentne terapije u kombinaciji s metforminom, derivatima sulfoniluree ili tiazolidindionom, ako se utvrdi da je dijetska terapija, vježbanje i monoterapija tim lijekovima neučinkovita.

Razumno je koristiti Linagliptin kao komponentu trokomponentne terapije ako prehrana, tjelovježba, monoterapija ili dvokomponentna terapija nisu dali pozitivan rezultat..

Lijek je moguće koristiti u kombinaciji s inzulinom, tijekom višekomponentne terapije dijabetesa melitusa, u nedostatku učinka od upotrebe dijeta za tjelesno vježbanje i višekomponentne terapije bez inzulina

Glavne kontraindikacije za uporabu lijeka su:

  • prisutnost u tijelu pacijenta s dijabetesom melitusom tipa 1;
  • razvoj dijabetičke ketoacidoze;
  • Tijekom trudnoće i dojenja;
  • starost pacijenta je manja od 18 godina;
  • prisutnost preosjetljivosti na djelovanje na tijelo bilo koje od komponenata lijeka.

Linagliptin je strogo zabranjeno koristiti tijekom trudnoće i dojenja. To je zbog činjenice da je aktivna tvar, kada uđe u krv pacijenta, sposobna prevladati placentnu barijeru, a također tijekom laktacije može prodrijeti u majčino mlijeko.

Ako je apsolutno neophodno koristiti lijek tijekom laktacije, dojenje treba odmah prekinuti..

Upute za uporabu lijeka

Upute za uporabu lijeka pokazuju da se Linagliptin koristi u liječenju dijabetesa tipa 2 u dozi od 5 mg jednom dnevno, što je jedna tableta. Lijek se uzima oralno.

Ako preskočite vrijeme uzimanja lijeka, treba ga uzeti čim se pacijent sjeti toga. Zabranjeno je uzimati dvostruku dozu lijeka.

Prilikom uzimanja lijeka, ovisno o individualnim karakteristikama, mogu se pojaviti neke nuspojave.

Nuspojave koje se javljaju u tijelu pacijenta mogu utjecati na:

  1. Imunološki sustav.
  2. Dišni sustav.
  3. Gastrointestinalni sustav.

Osim toga, moguće je da tijelo razvije zarazne bolesti poput nazofaringitisa..

Kada se koristi Linagliptin u kombinaciji s Metforminom, mogu se pojaviti sljedeće nuspojave:

  • pojava preosjetljivosti;
  • pojava kašlja;
  • razvoj pankreatitisa
  • pojava zaraznih bolesti.

U slučaju primjene lijeka u kombinaciji s derivatima sulfoniluree najnovije generacije, moguć je razvoj funkcionalnih poremećaja u tijelu:

  1. Imunološki sustav.
  2. Metabolički procesi.
  3. Dišni sustav.
  4. Gastrointestinalni trakt.

U slučaju primjene Linagptina u kombinaciji s Pioglipazonom, u tijelu se može primijetiti razvoj sljedećih poremećaja:

  • pojava preosjetljivosti;
  • hiperlipidemija kod dijabetes melitusa;
  • pojava kašlja;
  • pankreatitis;
  • zarazne bolesti;
  • debljanje.

Kada se koristi tijekom liječenja Linagliptin u kombinaciji s inzulinom, u tijelu pacijenta mogu se razviti sljedeće nuspojave:

  1. Razvoj preosjetljivosti u tijelu.
  2. Pojava kašlja i nepravilnosti u dišnom sustavu.
  3. Na dijelu probavnog sustava mogu se javiti pankreatitis i zatvor.
  4. Moguća je pojava zaraznih bolesti.

Ako se Linagliptin koristi za liječenje dijabetesa melitusa tipa 2 u kombinaciji s metforminom i derivatima sulfoniluree, u tijelu se mogu razviti preosjetljivost, hipoglikemija, pojava kašlja, pojava znakova pankreatitisa i povećanje tjelesne težine.

Pored ovih nuspojava, pacijent može razviti i razviti angioedem, urtikariju, akutni pankreatitis i osip na koži..

Ako se dogodi predoziranje, trebali biste primijeniti uobičajene mjere usmjerene na održavanje tijela..

Te mjere uključuju uklanjanje lijeka iz tijela i provođenje simptomatske terapije..

Interakcija Linagliptina s drugim lijekovima

Kada se uzima istodobno u kompleksu metformina 850 s linagliptinom, dolazi do klinički značajnog smanjenja razine šećera u tijelu pacijenta.

Farmacinetija lijeka, kada se koristi u kombinaciji s derivatima sulfoniluree najnovije generacije, praktički nema značajnih promjena.

Kada se koristi u složenom liječenju tiazolidindiona, nema značajnih promjena u farmacinetici. To ukazuje da linagliptin nije inhibitor CYP2C8..

Primjena ritonavira u složenom liječenju ne dovodi do klinički značajnih promjena u farmakodinamici i farmacinetici linagliptina.

Uz ponovljenu uporabu Linagliptina zajedno s Rifampicinom dovodi do određenog smanjenja aktivnosti lijeka

Linagliptin je kontraindiciran u liječenju dijabetesa melitusa tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.

Učestalost hipoglikemije u tijelu pacijenta tijekom monoterapije je praktički minimalna..

Vjerojatnost razvoja hiperglikemije povećava se ako se Linagliptin koristi zajedno s lijekovima koji su najnovija generacija derivata sulfoniluree. Iz tog razloga pri složenom liječenju treba biti posebno oprezan.

Ako je potrebno, dozu uzetih lijekova treba prilagoditi kako bi se spriječio razvoj znakova hipoglikemije.

Primjena Linagliptina ne utječe na vjerojatnost komplikacija u radu kardiovaskularnog sustava.

Linagliptin se može koristiti u liječenju dijabetesa melitusa u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.

Kada se koristi Linagliptin, osigurava se značajno smanjenje sadržaja glikoziliranog hemoglobina i glukoze natašte.

U slučaju sumnje na razvoj pankreatitisa u tijelu, primjenu lijeka treba odmah zaustaviti..

Recenzije lijeka, njegovih analoga i cijene

Lijek koji sadrži linagliptin ima međunarodno trgovačko ime Trajenta.

Proizvođač lijeka je Boehringer Ingelheim Roxanne Inc., smješten u SAD-u. Osim toga, lijek se proizvodi u Austriji. Lijek se izdaje iz ljekarni na temelju recepta koji izdaje liječnik.

Recenzije pacijenata o lijeku najčešće su pozitivne. Negativni pregledi najčešće su povezani s primjenom lijeka kršeći upute za uporabu, što uzrokuje predoziranje ili pojavu izraženih nuspojava.

Cijena lijeka ima različitu vrijednost, ovisno o proizvođaču, distributeru i regiji u kojoj se lijek prodaje u Rusiji..

Linagliptin 5 mg br. 30, koji proizvodi Boehringer Ingelheim Roxanne Inc., SAD, u Rusiji ima prosječni trošak od oko 1.760 rubalja.

Linagliptin u tabletama od 5 mg u pakiranju od 30 komada proizvedenih u Austriji na teritoriju Ruske Federacije ima prosječne troškove u rasponu od 1648 do 1724 rubalja.

Analozi lijeka Trajenta, koji sadrži linagliptin, su Januvia, Onglisa i Galvus. Ti lijekovi sadrže razne aktivne sastojke, ali njihov učinak na tijelo sličan je onom koji Trajenta ima na tijelo..

Video u ovom članku reći će vam više o lijekovima za dijabetes..

Trajenta

Sastav

1 tableta linagliptina 5 mg.

Manitol, kukuruzni škrob, magnezijev stearat, kopovidon - kao pomoćne tvari.

Obrazac za puštanje

Filmirane tablete 5 mg 30 kom.

farmakološki učinak

Farmakodinamika i farmakokinetika

Farmakodinamika

Lijek za smanjenje oralnog šećera. Inhibitor je enzima DPP-4, koji inaktivira hormone inkretine GLP-1 i GIP, koji sudjeluju u regulaciji metabolizma ugljikohidrata: povećavaju lučenje inzulina, smanjuju razinu glikemije i suzbijaju proizvodnju glukagona. Djelovanje ovih hormona je kratkotrajno, jer ih enzim razgrađuje. Linagliptin se reverzibilno veže za DPP-4, što dovodi do dugotrajnog očuvanja aktivnosti inkretina i povećanja njihove razine. Njegova primjena kod dijabetes melitusa tipa II dovodi do smanjenja glikoziliranog hemoglobina, razine glukoze u krvi natašte i nakon opterećenja hranom nakon 2 sata.

Kada se uzima s Metforminom, opaža se poboljšanje glikemijskih parametara, dok se tjelesna težina ne mijenja. Kombinacija s derivatima sulfoniluree dovodi do značajnog smanjenja razine glikoziliranog hemoglobina.

Liječenje linagliptinom ne povećava kardiovaskularni rizik (infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt).

Farmakokinetika

Kada se daje oralno, brzo se apsorbira i Cmax se određuje nakon 1,5 sata Koncentracija se smanjuje u dvije faze. Unos hrane ne utječe na farmakokinetiku. Bioraspoloživost je 30%. Samo se mali dio lijeka metabolizira. Oko 5% izlučuje se urinom, ostatak (oko 85%) crijevima. Za bilo koji stupanj zatajenja bubrega, nije potrebno mijenjati doziranje. Također, promjena doze nije potrebna za zatajenje jetre bilo kojeg stupnja. Farmakokinetička ispitivanja na djeci nisu proučavana.

Indikacije za uporabu

  • kao monoterapija zbog netolerancije na metformin ili u prisutnosti kontraindikacija za njegovu upotrebu (zatajenje bubrega);
  • kao dvokomponentni tretman derivatima sulfoniluree, metforminom ili tiazolidindionom, monoterapija tim lijekovima nije učinkovita;
  • kao trostruka terapija derivatima metformina i sulfoniluree;
  • kao dvosmjerna terapija inzulinom;
  • kao višekomponentna terapija derivatima inzulina + pioglitazona ili metformina ili sulfoniluree.

Kontraindikacije

  • Ketoacidoza;
  • dijabetes melitus tipa I;
  • dob do 18 godina;
  • trudnoća;
  • dojenje;
  • preosjetljivost.

Nuspojave

Ako se lijek koristi kao monoterapija, rijetko uzrokuje:

Hipoglikemija je česta u kombiniranoj terapiji. Rijetko - zatvor, pankreatitis, kašalj. Vrlo rijetko - angioedem, nazofaringitis, urtikarija, debljanje, hipertrigliceridemija, hiperlipidemija.

Trajenta, upute za primjenu (način i doziranje)

Primjenjuje se oralno u dozi od 5 mg jednom dnevno. Lijek se može uzimati u bilo koje doba dana.

Kao što je ranije spomenuto, prilagodba doze se ne provodi u slučaju oštećenja funkcije jetre, bubrega i kod starijih osoba.

Zabranjeno je uzimati dvostruku dozu u slučaju propuštanja jedne doze.

Predozirati

Slučajevi predoziranja nisu opisani. Čak se i uzimanje lijeka u dozi od 600 mg tijekom kliničkih ispitivanja dobro podnosilo i nije uzrokovalo nuspojave.

U slučaju mogućeg predoziranja potrebno je poduzeti uobičajene mjere: uklanjanje neapsorbiranog lijeka (pranje želuca, crijeva, uzimanje sorbenata), propisivanje simptomatske terapije.

Interakcija

Istodobna primjena metformina, čak i u dozi većoj od terapijske doze, nije dovela do značajnih promjena u farmakokinetici oba lijeka..

Istodobna primjena s Pioglitazonom ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre oba lijeka.

Farmakokinetika ovog lijeka ne mijenja se kada se koristi s glibenklamidom, ali došlo je do klinički beznačajnog smanjenja Cmax glibenklamida za 14%. Također se ne očekuju klinički značajne interakcije s drugim derivatima sulfoniluree..

Istodobna primjena ritonavira povećava vrijednosti Cmax linagliptina za 3 puta, što nije značajno i ne zahtijeva promjenu doze.

Kombinirana primjena rifampicina dovodi do smanjenja Cmax linagliptina, stoga njegova klinička učinkovitost ostaje, ali se ne očituje u potpunosti.

Istodobna primjena Digoxina ne utječe na njegovu farmakokinetiku.

Ovaj lijek ima mali učinak na farmakokinetiku simvastatina, ali nema potrebe za promjenom doze..

Linagliptin ne mijenja farmakokinetiku oralnih kontracepcijskih lijekova.

Uvjeti prodaje

Izdaje se na recept.

Uvjeti skladištenja

Temperatura skladištenja do 25 ° C.

Rok trajanja

Analozi Trajety

Lijek koji ima isti aktivni sastojak - Linagliptin.

Lijekovi iz iste skupine Saksagliptin, Alogliptin, Sitagliptin, Vildagliptin imaju sličan učinak.

Recenzije o Trajentu

Inhibitori DPP-4, kojima pripada lijek Trajenta, imaju ne samo izražen hipoglikemijski učinak, već i visoku razinu sigurnosti, jer ne uzrokuju hipoglikemijska stanja i debljanje. Trenutno se ova skupina lijekova smatra najperspektivnijim u liječenju dijabetesa tipa II..

Visoka učinkovitost u različitim režimima liječenja potvrđena je mnogim međunarodnim studijama. Poželjno je da ih se propiše na početku liječenja dijabetesa tipa II ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Često se propisuju umjesto derivata sulfoniluree u bolesnika sklonih hipoglikemijskim stanjima..

Postoje pregledi da je lijek u obliku monoterapije propisan za inzulinsku rezistenciju i povećanu težinu. Nakon tromjesečnog tečaja zabilježen je značajan gubitak kilograma. Većina recenzija odnosi se na pacijente koji su ovaj lijek primili u sklopu složene terapije. S tim u vezi, teško je procijeniti učinkovitost i sigurnost antihiperglikemijske terapije, jer je moguć utjecaj drugih lijekova. Svi primjećuju pozitivan učinak na težinu - bilježi se smanjenje, što je vrlo važno kod dijabetes melitusa.

Lijek je propisan pacijentima različite dobi, uključujući starije osobe, te u prisutnosti patologije jetre, bubrega i kardiovaskularnog sustava. Najčešći štetni učinak lijeka je nazofaringitis. Potrošači primjećuju visoku cijenu lijeka koja ograničava njegov unos, posebno za umirovljenike.

Trgovci cijena gdje mogu kupiti

Trajentu možete kupiti u mnogim ljekarnama u Moskvi i drugim gradovima.

Trošak 30 tableta od 5 mg je 1450 - 1756 rubalja.

TRAZHENTA®

Upute

  • ruski
  • қazaқsha

Trgovački naziv

TRAZHENTA®

Međunarodno vlasničko ime

Oblik doziranja

Filmirane tablete 5 mg

Sastav

Jedna tableta sadrži

aktivna tvar - linagliptin 5 mg,

pomoćne tvari: manitol, preželatinizirani škrob, kukuruzni škrob, kopovidon, magnezijev stearat,

Opadray® kućište ružičaste boje (02F34337): hipromeloza 2910, titan dioksid (E 171), talk, makrogol 6000, željezni (III) oksid crveni (E 172).

Opis

Okrugle tablete s bikonveksnom površinom, zakošenim rubovima, filmom obložene svijetlocrvene boje, s ugraviranom oznakom BI s jedne strane i ugraviranom “D5” s druge strane.

Farmakoterapijska skupina

Lijekovi za snižavanje šećera za oralnu primjenu. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DRP-4). Linagliptin.

ATX kod A10BH05

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Nakon uzimanja linagliptina oralno u dozi od 5 mg, lijek se brzo apsorbira, vršne koncentracije u plazmi (medijan Tmax) postižu se nakon 1,5 sata. Koncentracije linagliptina u plazmi smanjuju se u tri faze. Krajnji poluvijek je dug (više od 100 sati), što je uglavnom posljedica intenzivnog, stabilnog vezanja linagliptina na DPP-4 i ne dovodi do nakupljanja lijeka. Učinkoviti poluvrijeme za nakupljanje linagliptina nakon ponovljene primjene linagliptina u dozi od 5 mg je približno 12 sati. Nakon pojedinačne doze linagliptina u dozi od 5 mg, stabilne koncentracije lijeka u plazmi postižu se nakon treće doze, dok se AUC (područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme) linagliptina u plazmi povećava za oko 33% u odnosu na prvu dozu. Koeficijenti varijacije farmakokinetičkih parametara za AUC linagliptina bili su mali (12,6% i 28,5%).

Farmakokinetika linagliptina je nelinearna, ukupni AUC linagliptina u plazmi raste na manje ovisan način o dozi nego nevezani AUC, koji se povećava proporcionalno dozi. Farmakokinetika linagliptina u zdravih ljudi i bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 (dijabetes tipa 2) slična je.

Apsorpcija: Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je približno 30%. Uzimanje linagliptina zajedno s hranom s visokim udjelom masti povećava vrijeme postizanja Cmax za 2 sata i dovodi do smanjenja Cmax za 15%, ali ne utječe na AUC0-72 sata. Nema klinički značajnih promjena u Cmax i Tmax, stoga se linagliptin može koristiti bez obzira na unos hrana.

Raspodjela: Prosječni volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže nakon pojedinačne doze od 5 mg intravenozno je približno 1110 litara, što ukazuje na intenzivnu raspodjelu tkiva. Vezanje linagliptina na proteine ​​u plazmi ovisi o koncentraciji lijeka i smanjuje se sa 99% pri 1 nmol / L na 75-89% pri> 30 nmol / L, što ukazuje na zasićenje vezanja na DPP-4 s porastom koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama linagliptina i potpunom zasićenju DPP-4, 70-80% linagliptina veže se na druge proteine ​​plazme (ne DPP-4), a 20-30% u slobodnoj plazmi.

Metabolizam i izlučivanje: mali dio lijeka koji je ušao u tijelo metabolizira se. Prevladavajući put izlučivanja kroz crijeva je oko 80%, a 5% linagliptina izlučuje se urinom.

Bubrežni klirens je približno 70 ml / min.

Posebne skupine pacijenata

Pacijenti s bubrežnim oštećenjem: U bolesnika s bilo kojim stupnjem bubrežnog oštećenja nije potrebno prilagođavanje doze linagliptina. Blago zatajenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku linagliptina u bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Pacijenti s oštećenjem jetre: U bolesnika s oštećenjem jetre bilo kojeg stupnja (razredi A, B i C prema Child-Pugh klasifikaciji) nije potrebno prilagođavanje doze linagliptina.

Nije potrebno prilagođavanje doze na temelju spola, indeksa tjelesne mase (BMI), rase ili dobi.

Djeca: nisu provedena ispitivanja farmakokinetike linagliptina u djece.

Farmakodinamika

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5), koji sudjeluje u inaktivaciji hormona inkretina - glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1) i o glukozi ovisnog insulinotropnog polipeptida (GIP). Ovi hormoni se brzo uništavaju enzimom DPP-4. Oba inkretina sudjeluju u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Bazalna razina lučenja inkretina tijekom dana je niska, brzo raste nakon jela. GLP-1 i GIP pojačavaju biosintezu i lučenje inzulina beta stanicama gušterače pri normalnoj i povišenoj razini glukoze u krvi. Uz to, GLP-1 smanjuje lučenje glukagona alfa stanicama gušterače, što dovodi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri..

Linagliptin se učinkovito i reverzibilno veže na DPP-4, što uzrokuje stalni porast razine inkretina i dugoročno očuvanje njihove aktivnosti. Linagliptin povećava izlučivanje inzulina ovisno o razini glukoze i smanjuje izlučivanje glukagona, poboljšavajući homeostazu glukoze.

Linagliptin se selektivno veže za DPP-4, in vitro njegova selektivnost premašuje selektivnost za DPP-8 ili aktivnost protiv DPP-9 za više od 10 000 puta.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost, provedeno je 8 randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja faze III s linagliptinom.

Monoterapija linagliptinom: primjena linagliptina u dozi od 5 mg jednom dnevno dovela je do značajnog smanjenja gliciranog hemoglobina A (HbA1c) za - 0,69% u usporedbi s placebom, u bolesnika s početnom razinom HbA1c od približno 8%. Linagliptin također dovodi do značajnog smanjenja glukoze u plazmi natašte (FPG) i 2 sata nakon jela (GLP). Incidencija hipoglikemije viđena u bolesnika liječenih linagliptinom ili placebom bila je slična.

Monoterapija linagliptinom u bolesnika koji nisu prikladni za liječenje metforminom zbog njegove netolerancije ili kontraindikacija zbog zatajenja bubrega, pokazala je značajan porast razine HbA1c za -0,57% u usporedbi s placebom, u bolesnika s početnom razinom HbA1c od oko 8,09%. Linagliptin je pokazao značajno smanjenje glukoze u plazmi natašte (FPG) u usporedbi s placebom. Incidencija hipoglikemije uočena u bolesnika koji su primali linagliptin ili placebo bila je slična.

Monoterapija linagliptinom: 12 tjedana u odnosu na placebo u odnosu na 26 tjedana u odnosu na inhibitor α-glukozidaze (vogliboza).

Također je proučavana učinkovitost i sigurnost monoterapije linagliptinom u usporedbi s placebom (koji je trajao 12 tjedana) i voglibozom (inhibitor α-glukozidaze) tijekom 26 tjedana. Linagliptin u dozi od 5 mg doveo je do značajnog povećanja razine HbA1c u usporedbi s placebom (bio je -0,87%); prosječna početna razina HbA1c bila je 8,0%. Također je pokazano da je primjena linagliptina u dozi od 5 mg karakterizirana značajno većim porastom razine HbA1c, promjenom od -0,32% u usporedbi s voglibozom; srednja početna razina HbA1c bila je 8,0%. Uz to, linagliptin je doveo do značajnog poboljšanja glukoze u plazmi natašte (FPG) (smanjenje od 19,7 mg / dL / 1,1 mmol / L u odnosu na placebo i 6,9 mg / dL / 0,4 mmol / L) naspram voglibose), a ciljana razina HbA1c (

Linagliptin (Linagliptin)

Sadržaj

  • Strukturna formula
  • Latinski naziv tvari Linagliptin
  • Farmakološka skupina tvari Linagliptin
  • Karakteristike tvari Linagliptin
  • Farmakologija
  • Primjena tvari Linagliptin
  • Kontraindikacije
  • Primjena tijekom trudnoće i dojenja
  • Nuspojave tvari Linagliptin
  • Interakcija
  • Predozirati
  • Put primjene
  • Mjere opreza za tvar Linagliptin
  • Interakcija s drugim aktivnim sastojcima
  • Trgovačka imena

Strukturna formula

Rusko ime

Latinski naziv tvari Linagliptin

Kemijski naziv

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Linagliptin

  • Hipoglikemijski sintetski i drugi lijekovi

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Karakteristike tvari Linagliptin

Linagliptin - inhibitor DPP-4.

Linagliptin je nehigroskopska ili blago higroskopna bijela do žućkasta krutina. Vrlo slabo topljiv u vodi (0,9 mg / ml), topljiv u metanolu (oko 60 mg / ml), umjereno topljiv u etanolu (oko 10 mg / ml), vrlo slabo topiv u izopropanolu (Farmakološko djelovanje - hipoglikemijski.

Farmakodinamika

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4, koji sudjeluje u inaktivaciji hormona inkretina - GLP-1 i GIP. Ovi hormoni se brzo uništavaju enzimom DPP-4. Oba ova inkretina sudjeluju u održavanju koncentracije glukoze na fiziološkoj razini. Bazalne koncentracije GLP-1 i GIP su tijekom dana niske, brzo se povećavaju kao odgovor na unos hrane. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i njegovo izlučivanje od strane beta stanica gušterače pri normalnoj ili povišenoj koncentraciji glukoze u krvi. Uz to, GLP-1 smanjuje izlučivanje glukagona alfa stanicama gušterače, što dovodi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri. Linagliptin se aktivno veže na enzim DPP-4 (reverzibilna veza), što uzrokuje stalni porast koncentracije inkretina i dugoročno očuvanje njihove aktivnosti. Linagliptin povećava izlučivanje inzulina ovisno o glukozi i smanjuje izlučivanje glukagona, što dovodi do normalizacije razine glukoze u krvi. Linagliptin se selektivno veže na enzim DPP-4 i ima 10 000 puta veću selektivnost za DPP-4 u usporedbi s enzimima DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je linagliptin korišten kao monoterapija, kombinirana terapija s derivatima metformina ili sulfoniluree ili inzulina, ili derivatima metformina i sulfoniluree, ili pioglitazonom, ili metforminom i pioglitazonom, ili metforminom u usporedbi s glimepiridom, dokazano je statistički značajno smanjenje razine hemoglikozina (HbA1c) i smanjenje glukoze u plazmi natašte (FPG).

Linagliptin u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega koji su primali odgovarajuću osnovnu hipoglikemijsku terapiju

U kliničkim ispitivanjima u kojima se linagliptin koristio uz osnovnu hipoglikemijsku terapiju (uključujući inzulin, derivate sulfoniluree, glinide ili pioglitazon), prikazano je statistički značajno smanjenje razine HbA1c (0,59% u odnosu na placebo; početni HbA1c bio 8,2%).

Monoterapija linagliptinom i početna kombinirana terapija s linagliptinom i metforminom u bolesnika s novodijagnosticiranim dijabetesom tipa 2 (s teškom hiperglikemijom)

U kliničkim ispitivanjima dokazano je da su i monoterapija linagliptinom i kombinirana terapija linagliptinom i metforminom dovele do statistički značajnog smanjenja HbA1c za 2, odnosno 2,8% (početni HbA1c bio 9,9, odnosno 9,8%). Stopa razlike u liječenju -0,8% (95% CI: -1,1 do -0,5) pokazala je prednosti početne kombinirane terapije linagliptinom i metforminom u odnosu na monoterapiju linagliptinom (in vitro p u koncentracijama približno odgovarajućim terapijskim.

Elektrofiziologija srca

Randomizirani četverokomponentni crossover dizajn, placebo i aktivna kontrola uključivali su 36 zdravih dobrovoljaca koji su uzimali linagliptin u dozama od 5 i 100 mg (20 puta veća od preporučene doze), moksifloksacin i placebo. Nije primijećeno produljenje QTc intervala, ni u preporučenoj dozi od 5 mg niti u dozi od 100 mg. C vrijednostimaks linagliptin nakon uzimanja u dozi od 100 mg bili su oko 38 puta veći nego nakon uzimanja 5 mg.

Farmakokinetika

Farmakokinetika linagliptina sveobuhvatno je proučavana kada se koristi kod zdravih dobrovoljaca i kod bolesnika sa dijabetes melitusom tipa 2. U zdravih dobrovoljaca, nakon uzimanja linagliptina u dozi od 5 mg, brzo se apsorbira, Tmaks bio je 1,5 sata.Koncentracija linagliptina u plazmi smanjuje se barem dvofazno. Terminal T1/2 dugoročno, više od 100 sati, što je uglavnom posljedica stabilnog vezanja linagliptina na enzim DPP-4; veza je reverzibilna, ne dolazi do nakupljanja linagliptina. Učinkovito T1/2 nakon ponovljene primjene linagliptina u dozi od 5 mg iznosi "12 sati. U slučaju uzimanja linagliptina u dozi od 5 mg jednom dnevno, njegove stabilne koncentracije u plazmi postižu se nakon treće doze. Farmakokinetika linagliptina u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 uglavnom je bila slična.

Farmakokinetika linagliptina procijenjena je u zdravih ljudi i bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon uzimanja pojedinačne doze od 5 mg u zdravih dobrovoljaca, vrijednost Tmaks bila »1,5 h, vrijednosti AUC i Cmaks - 139 nmol h / l, odnosno 8,9 nmol / l.

Koncentracija linagliptina u plazmi smanjila se najmanje u dvije faze, s dugim terminalnim T1/2 (> 100 h), zbog zasićenja vezanja linagliptina na DPP-4. Produljena faza eliminacije nije pridonijela kumulaciji linagliptina. Učinkovito T1/2 Kumulacija linagliptina utvrđena je nakon ponovljene primjene u dozi od 5 mg i iznosila je »12 sati. Kad se uzima u dozi od 5 mg na dan Css linagliptin u plazmi postignut je nakon 3. doze, a Cmaks a AUC u stabilnom stanju povećao se 1,3 puta. Unutarpredmetni i međupredmetni koeficijenti varijacije za vrijednosti AUC linagliptina bili su mali (12,6%, odnosno 28,5%). AUC linagliptina u plazmi povećao se manje nego proporcionalno dozi u rasponu od 1 do 10 mg. Farmakokinetički parametri linagliptina u zdravih ljudi i bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 bili su slični.

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je 30%. Uzimanje linagliptina s hranom s visokim udjelom masti nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku. Studije in vitro pokazale su da je linagliptin supstrat za P-gp i izoenzim CYP3A4. Ritonavir kao potencijalni inhibitor P-gp i izoenzima CYP3A4 mogu udvostručiti vrijednost AUC. Rifampicin kao potencijalni induktor R-gp i izoenzima CYP3A4 mogu smanjiti vrijednost AUC tijekom ravnotežnog stanja farmakokinetike.

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je 30%. Jesti obrok bogat masnim kiselinama snižava vrijednost Cmaks za 15% i povećava AUC linagliptina za 4%; ovaj učinak nije klinički značajan. Linagliptin se može davati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Vd nakon jednokratne intravenske injekcije linagliptina u dozi od 5 mg zdravim dobrovoljcima iznosi približno 1110 l, što ukazuje na intenzivnu raspodjelu u tkivima. Vezanje linagliptina na proteine ​​u plazmi ovisi o njegovoj koncentraciji i iznosi oko 99% pri koncentraciji od 1 nmol / L i 75-89% pri koncentraciji> 30 nmol / L, što odražava zasićenost vezanja linagliptina na DPP-4 kako se njegova koncentracija povećava. U visokoj koncentraciji, kada se dogodi potpuno zasićenje DPP-4, 70-80% linagliptina veže se za druge proteine ​​plazme (ne s DPP-4), a 30-20% linagliptina je u plazmi u nevezanom stanju.

Otprilike 5% linagliptina izlučuje se putem bubrega. Mali dio linagliptina se metabolizira. Metabolizam igra manju ulogu u eliminaciji linagliptina. Poznat je 1 glavni metabolit linagliptina, koji nema farmakološko djelovanje.

Nakon oralne primjene, većina ("90%) linagliptina izlučuje se nepromijenjena, što ukazuje da je metabolizam manji put izlučivanja. Mali udio apsorbiranog linagliptina metabolizira se u farmakološki neaktivan metabolit čija je ravnotežna izloženost oko 13,3% od izloženosti linagliptinu.

Prevladavajući put eliminacije je kroz crijeva. 4 dana nakon oralne primjene linagliptina obilježenog 14C u zdravih dobrovoljaca, približno 85% doze izlučeno je (kroz crijeva - 80%, a putem bubrega - 5%) pri Cl kreatininu 70 ml / min.

Posebne skupine pacijenata

Zatajenje bubrega U otvorenoj farmakokinetičkoj studiji, farmakokinetika linagliptina u dozi od 5 mg procijenjena je u muškaraca i žena s različitim stupnjevima kroničnog zatajenja bubrega. Istraživanje je obuhvatilo 6 zdravih osoba s normalnom bubrežnom funkcijom (Cl kreatinin ≥80 ml / min), 6 bolesnika s blagim zatajenjem bubrega (Cl kreatinin od> 50 do Cl kreatinin> 30 do Cl kreatinin Cl kreatinin određen je pomoću 24- satno mjerenje klirensa mokraćnog kreatinina ili procijenjeno na temelju podataka o koncentraciji kreatinina u serumu pomoću Cockcroft-Gaultove formule.

Ravnotežna izloženost linagliptinu u bolesnika s blagim zatajenjem bubrega bila je usporediva s njegovom vrijednošću u zdravih ljudi.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega povećala se srednja izloženost linagliptinu u stanju ravnoteže (AUCt, ss za 71% i Cmaks 46%) u usporedbi s vrijednošću zdravih ljudi. Ovo povećanje nije povezano s produljenim T1/2 i terminal T1/2 kumulacija ili povećani koeficijent kumulacije. Izlučivanje linagliptina bubrezima bilo je Cmaks za 35%). U obje skupine bolesnika s dijabetesom tipa 2 bubrežno izlučivanje linagliptina bilo je Css i Cmaks., ss linagliptin je bio "14, odnosno 8% niži nego kod zdravih ljudi. Pacijenti s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) imali su vrijednosti AUC usporedive sa zdravim osobama0-24, a vrijednost Cmaks smanjena je za »23%. Sa smanjenjem vrijednosti farmakokinetičkih parametara linagliptina u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, nije došlo do smanjenja inhibicije DPP-4 ovim lijekom..

BMI / težina. Nije potrebna korekcija doze linagliptina s promjenama vrijednosti BMI / težine. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, promjene u BMI / parametrima težine nisu imale klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina..

Kat. Nije potrebna korekcija doze linagliptina ovisno o spolu. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina..

Stariji bolesnici. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina..

Djeco. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja linagliptina u djece.

Rasna pripadnost. Nije potrebno prilagođavanje doze na temelju rase. Na temelju dostupnih farmakokinetičkih studija različitih bolesnika, uklj. koja pripada bijelim, crnim i azijskim rasnim skupinama, kao i hispanoamerikancima, rasa nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina.

Interakcija

Procjena in vitro interakcije. Čini se da je linagliptin blagi do umjereni inhibitor izoenzima CYP3A4, ali ne inhibira druge izoenzime i nije induktor izoenzima citokroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A 6, CYP2B 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2PYD2.

Linagliptin je P-gp supstrat i inhibira P-gp posredovani transport digoksina u visokim koncentracijama. Na temelju tih podataka i rezultata ispitivanja in vivo interakcija linagliptina, smatra se malo vjerojatnim da linagliptin u terapijskim koncentracijama stupi u interakciju s drugim P-gp supstratima..

Procjena interakcija in vivo. Jaki induktori izoenzima CYP3A4 ili P-gp (npr. Rifampicin) smanjuju izloženost linagliptinu subterapijskom i vjerojatno neučinkovitom. Pacijentima kojima je potrebna uporaba takvih lijekova toplo se savjetuje da odaberu alternativu linagliptinu. Studije in vivo pokazale su nisku sposobnost linagliptina da djeluje sa supstratima izoenzima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp i organskim kationima. U tim slučajevima nije potrebno prilagođavanje doze linagliptina..

Učinak drugih lijekova na sistemsku izloženost linagliptinu predstavljen je u nastavku. Ispravljanje doze linagliptina u kombinaciji s ovim lijekovima nije potrebno.

Kombiniranom primjenom metformina (850 mg 3 puta dnevno) i linagliptina (10 mg 1 put dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks linagliptin se povećao za 20, odnosno 3%.

Kombiniranom primjenom glibenklamida (1,75 mg jednom) i linagliptina (5 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks linagliptin se povećao za 2, odnosno 1%.

Kombiniranom primjenom pioglitazona (45 mg jednom dnevno) i linagliptina (10 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks linagliptin se povećao za 13, odnosno 7%.

Kada se ritonavir (200 mg dva puta dnevno) i linagliptin (5 mg jednom) koriste zajedno, vrijednosti AUC0-24 i Cmaks linagliptin se povećao za 101, odnosno 196%.

Učinkovitost linagliptina može se smanjiti kada se koristi u kombinaciji s jakim induktorima izoenzima CYP3A4 ili P-gp (na primjer, rifampicin). Alternativno liječenje se toplo preporučuje.

Kombiniranom primjenom rifampicina (600 mg jednom dnevno) i linagliptina (5 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks linagliptin se smanjio za 40, odnosno 44%.

Učinak linagliptina na sistemsku izloženost drugih lijekova predstavljen je u nastavku. U kombinaciji s linagliptinom nije potrebno prilagođavanje doze ovih lijekova.

Kombiniranom primjenom metformina (850 mg 3 puta dnevno) i linagliptina (10 mg 1 put dnevno), vrijednost AUCτ metformin se povećao za 1%, a Cmaks - smanjeno za 11%.

Kombiniranom primjenom glibenklamida (1,75 mg jednom) i linagliptina (5 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks glibenklamid se smanjio za 14, odnosno 14%.

Kombiniranom primjenom pioglitazona (45 mg jednom dnevno) i linagliptina (10 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks pioglitazon se smanjio za 6, odnosno 14%; Vrijednosti AUC0-24 i Cmaks Metabolit M3 pioglitazon smanjio se za 2, odnosno 4%; Vrijednosti AUC0-24 i Cmaks Metabolit M4 pioglitazon povećao se za 4, odnosno 5%.

Kombiniranom primjenom digoksina (0,25 mg jednom dnevno) i linagliptina (5 mg jednom dnevno), vrijednost AUC0-24 digoksin se povećao za 2%, a Cmaks digoksin smanjen za 6%.

Kombiniranom primjenom simvastatina (40 mg jednom dnevno) i linagliptina (10 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks simvastatin se povećao za 34, odnosno 10%; Vrijednosti AUC0-24 i Cmaks simvastatinske kiseline - za 33, odnosno 21%.

Kombiniranom primjenom varfarina (10 mg jednom) i linagliptina (5 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks R- i S-varfarin se praktički ne mijenjaju; Vrijednost AUC0-168 (prikaz, stručni) INR 1 smanjio se za 7%, a Emaks INR 1 povećan je za 4%; Vrijednosti AUC0-168 (prikaz, stručni) PV 1 i Emaks PV 1 povećao se za 3, odnosno 15%.

Kombiniranom primjenom kombinacije etinilestradiola + levonorgestrela (0,03 + 0,150 mg jednom dnevno) i linagliptina (5 mg jednom dnevno) vrijednosti AUC0-24 i Cmaks etinil estradiol porastao je za 1, odnosno 8%, a AUC0-24 i Cmaks levonogestrel - za 9, odnosno 19%.

1 AUC = AUC0-168 (prikaz, stručni) i Cmaks = Emaks za farmakodinamičke krajnje točke.

Primjena tvari Linagliptin

Dijabetes melitus tip 2: kao monoterapija - u bolesnika s neadekvatnom kontrolom glikemije samo u pozadini prehrane i vježbanja, s netolerancijom na metformin ili s kontraindikacijama za njegovu upotrebu zbog zatajenja bubrega; kao dvokomponentna kombinirana terapija metforminom, derivatima sulfoniluree ili tiazolidindionom u slučaju neučinkovitosti dijetalne terapije, vježbanja i monoterapije tim lijekovima; kao trokomponentna kombinirana terapija s derivatima metformina i sulfoniluree u slučaju neučinkovitosti dijetalne terapije, vježbanja i kombinirane terapije s tim lijekovima; kao dvokomponentna kombinirana terapija inzulinom ili višekomponentna terapija inzulinom i metforminom i / ili derivatima pioglitazona i / ili sulfoniluree u slučaju neučinkovitosti dijetalne terapije, vježbanja i kombinirane terapije ovim lijekovima.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na linagliptin; dijabetes melitus tipa 1; dijabetička ketoacidoza; trudnoća i razdoblje dojenja; djeca mlađa od 18 godina.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Primjena linagliptina tijekom trudnoće i tijekom dojenja je kontraindicirana. Podaci dobiveni u pretkliničkim ispitivanjima na životinjama ukazuju na prodor linagliptina i njegovog metabolita u majčino mlijeko. Nije isključen rizik od izloženosti novorođenčadi i djeci tijekom dojenja. Ako je potrebno, primjenu linagliptina tijekom dojenja treba prekinuti.

FDA akcijska kategorija - B.

Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolirane studije o primjeni linagliptina u trudnica. Budući da nam podaci o studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama ne dopuštaju uvijek da procijenimo moguće posljedice za ženu i / ili plod, ovaj lijek treba koristiti tijekom trudnoće ako je to nesumnjivo potrebno..

Dostupni podaci studija na životinjama pokazali su da se linagliptin iz tijela izlučuje u mlijeko u omjeru "u mlijeku" / "u plazmi" - 4: 1. Nije poznato da li se linagliptin izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, treba biti oprezan kod primjene linagliptina u dojilja.

Nuspojave tvari Linagliptin

Incidencija nuspojava s linagliptinom od 5 mg bila je slična incidenciji nuspojava kod placeba. Prekid terapije zbog neželjenih događaja bio je veći u skupini bolesnika koji su primali placebo (4,4%) nego u skupini koja je primala linagliptin u dozi od 5 mg (3,5%).

S monoterapijom linagliptinom

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Kada se koristi linagliptin s metforminom

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Kada se koristi linagliptin s derivatima sulfoniluree

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Sa strane metabolizma i prehrane: hipertrigliceridemija.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Kada se koristi linagliptin s pioglitazonom

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Sa strane metabolizma i prehrane: hiperlipidemija.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Ostali: debljanje.

Kada se koristi linagliptin s inzulinom

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis, zatvor.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Kada se koristi linagliptin s derivatima metformina i sulfoniluree

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Sa strane metabolizma i prehrane: hipoglikemija.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Kada se koristi linagliptin s metforminom i pioglitazonom

Iz imunološkog sustava: preosjetljivost.

Sa strane metabolizma i prehrane: hiperlipidemija.

Iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: kašalj.

Iz gastrointestinalnog trakta: pankreatitis.

Zarazne i parazitske bolesti: nazofaringitis.

Ostali: debljanje.

Postmarketinško iskustvo

Iz imunološkog sustava: angioedem, urtikarija.

Iz gastrointestinalnog trakta: ulceracija usne sluznice.

Na dijelu kože i potkožnog tkiva: osip.

Klinička ispitivanja

Budući da se klinička ispitivanja provode s različitim skupom uvjeta, učestalost nuspojava uočenih u tim studijama ne može se izravno usporediti s incidencijom u drugim kliničkim ispitivanjima i ne može predvidjeti pojavu nuspojava u kliničkoj praksi..

Sigurnost linagliptina u dozi od 5 mg jednom dnevno u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 ispitivana je u 14 placebom kontroliranih studija, 1 ispitivanju s aktivnom kontrolom i 1 ispitivanju kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. U 14 placebom kontroliranih studija, ukupno je 3625 pacijenata randomizirano na linagliptin od 5 mg dnevno i 2176 na placebo. Prosječno vrijeme tijekom kojeg su pacijenti koristili linagliptin tijekom studija bilo je 29,6 tjedana, a maksimalno razdoblje promatranja bilo je 78 tjedana..

Linagliptin 5 mg jednom dnevno proučavan je kao monoterapija u 3 placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 18 i 24 tjedna i u 5 dodatnih placebo kontroliranih ispitivanja u trajanju od ≤18 tjedana. Primjena linagliptina u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima istražena je u 6 placebom kontroliranih ispitivanja: 2 - s metforminom (trajanje liječenja 12 i 24 tjedna); 1 - s derivatima sulfoniluree (trajanje liječenja 18 tjedana); 1 - s metforminom i sulfoniluree (trajanje liječenja 24 tjedna); 1 - s pioglitazonom (trajanje liječenja 24 tjedna); 1 - s inzulinom (primarna krajnja točka - unutar 24 tjedna).

Iz objedinjenog skupa podataka od 14 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja, u nastavku su prikazane sljedeće nuspojave (odgovarajući broj bolesnika i učestalost pojavljivanja - u zagradama), koje su primijećene u ≥2% bolesnika koji su uzimali linagliptin (n = 3625, mono- i kombinirana terapija) i razvijale su se češće nego u bolesnika koji su primali placebo (n = 2176). Ukupna učestalost nuspojava u bolesnika koji su uzimali linagliptin bila je slična onoj u placebo skupini..

Nazofaringitis: 254 (7%) i 132 (6,1%).

Proljev: 119 (3,3%) i 65 (3%).

Kašalj: 76 (2,1%) i 30 (1,4).

Incidencija drugih nuspojava uz upotrebu linagliptina u dozi od 5 mg u kombinaciji s drugim hipoglikemijskim lijekovima u usporedbi s placebom (linagliptin ili placebo korišteni su kao dodatno sredstvo): linagliptin + derivati ​​sulfoniluree - infekcije mokraćnog sustava (3,1; 0%) i hipertrigliceridemija (2,4; 0%); linagliptin + pioglitazon - hiperlipidemija (2,7; 0,8%) i debljanje (2,3; 0,8%); linagliptin + inzulin (osnovna terapija) - zatvor (2,1 vs 1%).

U 104-tjednom kontroliranom ispitivanju u kojem je uspoređivan tretman s linagliptinom + metforminom i glimepiridom + metforminom, nuspojave su primijećene u ≥5% bolesnika koji su primali linagliptin (n = 776) i češće nego u bolesnika koji su uzimali glimepirid (n = 775) : bolovi u leđima (9,1; 8,4%), artralgija (8,1; 6,1%), infekcije gornjih dišnih putova (8; 7,6%), glavobolja (6,4; 5,2) %), kašalj (6,1; 4,9%), bolovi u udovima (5,3; 3,9%).

Ostale nuspojave uočene u kliničkim ispitivanjima s terapijom linagliptinom bile su preosjetljivost (npr. Urtikarija, angioedem, lokalizirana deskvamacija kože, hiperreaktivnost bronha) i mijalgija. Tijekom provedbe programa kliničkog ispitivanja, pankreatitis je otkriven u 15,2 slučaja na 10 000 bolesnika koji su primali terapiju linagliptinom tijekom godine, u usporedbi s 3,7 slučajeva na 10 000 pacijenata tijekom godine placeba i aktivnog referentnog lijeka, derivata sulfoniluree. Zabilježena su tri dodatna slučaja pankreatitisa od posljednje doze linagliptina (kraj terapije).

Hipoglikemija

U studijama kontroliranim placebom, 199 (6,6%) od 2994 bolesnika liječenih linagliptinom 5 mg doživjelo je hipoglikemiju u usporedbi s 56 (3,6%) od 1546 bolesnika u placebo skupini. Incidencija hipoglikemije bila je slična u placebo skupini kada se linagliptin koristio sam ili u kombinaciji s metforminom ili pioglitazonom. Kada se linagliptin koristio u kombinaciji s metforminom i derivatima sulfoniluree, hipoglikemija je primijećena u 181 (22,9%) od 792 bolesnika u usporedbi s 39 (14,8%) od 263 bolesnika koji su uzimali placebo u kombinaciji s derivatima metformina i sulfoniluree. Hipoglikemija kao nuspojava uzeta je u obzir na temelju svih izvještaja o razvoju hipoglikemije. Istodobno nije bio potreban test glukoze ili je razina glukoze u krvi bila normalna kod nekih pacijenata. Stoga nije moguće definitivno utvrditi da sva ta izvješća odražavaju istinsku hipoglikemiju..

U ispitivanju bolesnika koji su primali linagliptin kao dodatnu terapiju sa stabilnom dozom inzulina tijekom 52 tjedna (n = 1261), nije bilo značajne razlike u učestalosti prijava slučajeva hipoglikemije, utvrđenih kako u prisutnosti specifičnih simptoma, tako i u asimptomatskim epizodama s samostalnim mjerenjem razine. Nije bilo koncentracije glukoze u krvi od ≤70 mg / dL između onih koji su uzimali linagliptin (31,4%) i placebo (32,9%). U istom vremenskom razdoblju zabilježeni su slučajevi teške hipoglikemije, definirane kao da je potrebna pomoć druge osobe za aktivnu primjenu ugljikohidrata, glukagona i druge akcije oživljavanja, kod 11 (1,7%) bolesnika koji su uzimali linagliptin i kod 7 (1,1%) placebo bolesnici. Slučajevi koji su se smatrali opasnima po život ili zahtijevaju hospitalizaciju zabilježeni su kod 3 (0,5%) bolesnika koji su uzimali linagliptin i 1 (0,2%) u placebo skupini..

Primjena za zatajenje bubrega

Linagliptin je uspoređivan s placebom kao dodatak prethodnoj antidijabetičkoj terapiji tijekom 52 tjedna u 133 bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (GFR tjedan ispitivanja, osnovna (standardna) antidijabetička terapija ostala je nepromijenjena i uključivala je inzulin, derivate sulfoniluree, klinide i pioglitazon. ispitivanja su omogućila prilagođavanje doze lijekova uključenih u pozadinsku terapiju hipoglikemije.

Općenito, učestalost nuspojava, uklj. ozbiljna hipoglikemija bila je slična stopama iz drugih ispitivanja linagliptina. Uočena incidencija hipoglikemije bila je veća (linaliptin - 63% u odnosu na placebo - 49%) zbog povećane učestalosti asimptomatske hipoglikemije, posebno tijekom prvih 12 tjedana, kada je pozadinska hipoglikemijska terapija ostala nepromijenjena. Deset bolesnika (15%) liječenih linagliptinom i 11 bolesnika (17%) u placebo skupini doživjelo je barem jednu epizodu potvrđene simptomatske hipoglikemije (glukoza u prstima ≤54 mg / dl). U istom vremenskom razdoblju zabilježeni su teški napadi hipoglikemije, definirani kao potrebni za pomoć druge osobe za aktivno davanje ugljikohidrata, glukagona i druge akcije reanimacije, kod 3 (4,4%) bolesnika koji su uzimali linagliptin i 3 (4,6%) pacijenata u placebo skupini. Slučajevi koji su se smatrali opasnima po život ili zahtijevaju hospitalizaciju zabilježeni su kod 2 (2,9%) bolesnika koji su uzimali linagliptin i 1 (1,5%) bolesnika u placebo skupini..

Bubrežna funkcija, procijenjena srednjim GFR i klirensom kreatinina, nije se promijenila u bolesnika koji su uzimali linagliptin u usporedbi s bolesnicima u placebo skupini tijekom cijelog vremena ispitivanja -> 52 tjedna.

Laboratorijska istraživanja

Promjene u laboratorijskim podacima bile su slične u bolesnika koji su uzimali linagliptin u dozi od 5 mg i bolesnika u placebo skupini. Promjene laboratorijskih parametara uočene u bolesnika koji su uzimali linagliptin i ≥1% više nego u skupini koja je primala placebo, uključivale su povećanje koncentracije mokraćne kiseline (1,3% u skupini koja je primala placebo; 2,7% u skupini koja je primala linagliptin).

Nije bilo klinički značajnih promjena vitalnih znakova u bolesnika liječenih linagliptinom..

Postmarketinško iskustvo

Nuspojave identificirane tijekom primjene linagliptina nakon registracije navedene su u nastavku. Budući da podaci o tim reakcijama dobrovoljno dolaze iz populacije nesigurne veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost njihove pojave i uspostaviti uzročno-posljedičnu vezu s izloženošću ispitivanog lijeka..

Akutni pankreatitis, uklj. kobno; reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, angioedem, eksfoliativne lezije kože; osip; ulceracija usta, stomatitis (vidjeti "Mjere opreza").

Interakcija

Procjena in vitro interakcije

Linagliptin je slab konkurentni inhibitor izoenzima CYP3A4. Linagliptin ne inhibira druge izoenzime CYP i nije njihov induktor. Linagliptin je supstrat za P-gp i blago inhibira transport digoksina posredovanog P-gp.

Procjena interakcije in vivo

Linagliptin nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, glibenklamida, simvastatina, pioglitazona, varfarina, digoksina i oralnih kontracepcijskih lijekova, što je dokazano in vivo, a temelji se na niskoj sposobnosti linagliptina u interakciji sa supstratima CYP2C8, CYPCYC2P8, CYPCYP gp i molekule organskog kation transportera.

Metformin. Kombinirana primjena metformina (višekratne dnevne doze od 850 mg 3 puta dnevno) i linagliptina u dozi od 10 mg jednom dnevno (iznad terapijske doze) u zdravih dobrovoljaca nije dovela do klinički značajnih promjena u farmakokinetici linagliptina ili metformina. Dakle, linagliptin nije inhibitor transporta organskog kationa..

Derivati ​​sulfoniluree. Farmakokinetika linagliptina (5 mg) nije se promijenila u kombinaciji s glibenklamidom (pojedinačna doza - 1,75 mg) i ponovljenom oralnom davanju linagliptina (5 mg). Međutim, došlo je do klinički beznačajnog smanjenja AUC i Cmaxmaks glibenklamid za 14%. Budući da se glibenklamid uglavnom metabolizira izoenzimom CYP2C9, ovi podaci također podupiru zaključak da linagliptin nije inhibitor izoenzima CYP2C9. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim derivatima sulfoniluree (npr. Glipizidom i glimepiridom) koji se, poput glibenklamida, uglavnom metaboliziraju uz sudjelovanje izoenzima CYP2C9.

Tiazolidindioni. Kombinirana primjena nekoliko doza linagliptina 10 mg dnevno (iznad terapijske doze) i pioglitazona 45 mg dnevno (ponovljena primjena), koji je supstrat za izoenzime CYP2C8 i CYP3A4, nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina ili pioglitazona ili aktivnih metabolita pioglitazon. To ukazuje na to da linagliptin in vivo nije inhibitor metabolizma posreduje izoenzim CYP2C8, i potvrđuje zaključak da nema značajnog inhibicijskog učinka linagliptina in vivo na izoenzim CYP3A4.

Ritonavir. Kombinirana primjena linagliptina (pojedinačna doza od 5 mg oralno) i ritonavira (višestruka doza od 200 mg oralno), aktivnog inhibitora P-gp i izoenzima CYP3A4, povećala je vrijednosti AUC i Cmaks linagliptin otprilike 2, odnosno 3 puta. Međutim, ove promjene u farmakokinetikama linagliptina nisu se smatrale značajnima. Stoga se ne očekuje klinički značajna interakcija s drugim inhibitorima izoenzima P-gp i CYP3A4 i nije potrebna promjena doze.

Rifampicin. Ponovljena kombinirana primjena linagliptina i rifampicina, aktivnog induktora P-gp i izoenzima CYP3A4, dovela je do smanjenja AUC i Cmaks linagliptin, za 39,6, odnosno 43,8%, a smanjenje inhibicije bazalne aktivnosti DPP-4 za oko 30%. Stoga se očekuje da će se održati klinička učinkovitost linagliptina, koji se koristi u kombinaciji s aktivnim induktorima P-gp, iako se on možda neće u potpunosti manifestirati..

Digoksin. Kombinirana ponovljena primjena linagliptina (5 mg dnevno) i digoksina (0,25 mg dnevno) u zdravih dobrovoljaca nije utjecala na farmakokinetiku digoksina. Dakle, linagliptin in vivo nije inhibitor transporta posredovanog P-gp.

Varfarin. Linagliptin, koji se više puta koristi u dozi od 5 mg dnevno, nije promijenio farmakokinetiku varfarina, koji je supstrat izoenzima CYP2C9, što ukazuje na to da linagliptin nema sposobnost inhibicije izoenzima CYP2C9..

Simvastatin. Linagliptin, koji se koristio u zdravih dobrovoljaca više puta u dozi od 10 mg dnevno (iznad terapijske doze), imao je minimalan učinak na farmakokinetičke parametre simvastatina, koji je osjetljiv supstrat za CYP3A4. Nakon uzimanja linagliptina u dozi od 10 mg zajedno sa simvastatinom, korištenim u dnevnoj dozi od 40 mg tijekom 6 dana, vrijednost AUC simvastatina porasla je za 34%, a Cmaxmaks - na 10%. Stoga je linagliptin slab inhibitor izoenzima CYP3A 4. Promjene u dozi kada se uzimaju istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4 smatraju se neprikladnim.

Oralni kontraceptivi. Kombinirana primjena linagliptina u dozi od 5 mg s levonorgestrelom ili etinil estradiolom nije promijenila farmakokinetiku ovih lijekova.

Predozirati

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, pojedinačne doze linagliptina koje su dosezale 600 mg (120 puta od preporučene doze) dobro su se podnosile. Nema iskustva s dozom koja prelazi 600 mg.

Liječenje: Preporuča se upotreba rutinskih potpornih mjera, poput uklanjanja neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, kliničkog praćenja i simptomatskog liječenja.

Put primjene

Mjere opreza za tvar Linagliptin

Linagliptin je kontraindiciran u bolesnika s dijabetesom tip 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Hipoglikemija

Incidencija hipoglikemije u slučaju primjene linagliptina kao monoterapije bila je usporediva s incidencijom placeba. U kliničkim studijama zabilježeno je da je učestalost hipoglikemije u slučaju primjene linagliptina u kombinaciji s lijekovima za koje se ne smatra da uzrokuju hipoglikemiju (metformin, derivati ​​tiazolidindiona) slična sličnom učinku placeba.

Poznato je da derivati ​​sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Stoga, u slučaju primjene linagliptina u kombinaciji s derivatima sulfoniluree, potreban je oprez. Ako je potrebno, moguće je smanjiti dozu derivata sulfoniluree.

Primjena s lijekovima koji uzrokuju hipoglikemiju

Poznato je da inzulin i lijekovi koji povećavaju njegovo lučenje uzrokuju hipoglikemiju. U kliničkim ispitivanjima primjena linagliptina u kombinaciji sa stimulansima izlučivanja inzulina (na primjer derivati ​​sulfoniluree) povezana je s većom učestalošću hipoglikemije u usporedbi s placebom (vidjeti "Nuspojave"). Primjena linagliptina u kombinaciji s inzulinom u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega bila je povezana s većom učestalošću hipoglikemije (vidjeti "Nuspojave"). Stoga će možda biti potrebno smanjenje doze inzulina i / ili lijekova koji potiču njegovo lučenje kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se koriste u kombinaciji s linagliptinom..

Linagliptin ne povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti.

Linagliptin u kombiniranoj terapiji s drugim oralnim hipoglikemijskim lijekovima korišten je u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.

Linagliptin je pružio značajno smanjenje koncentracije HbA1c i koncentracija glukoze natašte.

Nije potrebna prilagodba doze kada se koristi u bolesnika s oštećenim bubrežnim, jetrnim i starijim bolesnicima.

Primjena linagliptina u bolesnika starijih od 70 godina

Linagliptin je rezultirao značajnim smanjenjem razine HbA1c (0,64% u odnosu na placebo; početni HbA1c bio oko 7,8%). Linagliptin je također doveo do značajnog smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte..

Primjena u djece

Sigurnost i učinkovitost linagliptina u djece mlađe od 18 godina nisu utvrđeni.

Primjena u starijih bolesnika

Od 4040 dijabetičara tipa 2 koji su u 15 kliničkih ispitivanja primili 5 mg linagliptina, 1085 bolesnika (27%) imalo je ≥65 godina, a 131 bolesnik (3%) imalo je ≥75 godina. Od tih bolesnika, 2566 je sudjelovalo u 12 dvostruko slijepih, s placebom kontroliranih studija: 591 bolesnik (23%) imao je ≥65 godina, a 82 bolesnika (3%) bio je ≥75 godina. Nije bilo općih razlika u sigurnosti i djelotvornosti linagliptina između pacijenata u dobi od 65 godina i mlađih. Prilagodba doze se ne preporučuje starijim osobama, ali ne može se isključiti preosjetljivost na linagliptin u nekih starijih odraslih osoba.

Kardiovaskularni rizik

Liječenje linagliptinom ne povećava kardiovaskularni rizik. Primarna krajnja točka (kombinacija incidencije ili vremena proteklog prije prvog nastupa kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris) postignuta je u bolesnika koji su primali linagliptin nešto rjeđe nego u grupi bolesnika koji su primali aktivne lijekove. usporedbe i placebo (relativni rizik: 0,78; 95% CI: 0,55; 1,12).

Postmarketinško iskustvo

Zabilježeni su slučajevi akutnog pankreatitisa u bolesnika koji su uzimali linagliptin. Linagliptin treba prekinuti ako se sumnja na pankreatitis..

Tijekom upotrebe nakon registracije, bilo je izvještaja o slučajevima akutnog pankreatitisa, uklj. sa smrtnim ishodom u bolesnika koji su uzimali linagliptin. Potrebno je obratiti posebnu pozornost na moguće znakove i simptome pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je odmah prestati koristiti linagliptin i započeti odgovarajuću terapiju. Nije poznato jesu li pacijenti s anamnezom pankreatitisa u povećanom riziku od razvoja ove bolesti liječenjem linagliptinom.

Reakcije preosjetljivosti

Tijekom primjene nakon registracije zabilježeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti kod pacijenata koji su uzimali linagliptin. Te su reakcije uključivale anafilaksiju, angioedem i eksfoliativne lezije kože. Napad ovih reakcija primijećen je u prva 3 mjeseca nakon početka liječenja linagliptinom, a prema nekim izvješćima - nakon prve doze. Ako se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti, potrebno je prekinuti liječenje linagliptinom, procijeniti mogućnost drugih uzroka ove reakcije i razviti alternativni način liječenja dijabetesa..

Postoje izvješća o razvoju angioedema uz uporabu drugih inhibitora DPP-4. Treba biti oprezan ako postoji povijest ove reakcije na druge inhibitore DPP-4. nije poznato bi li takvi bolesnici bili predisponirani za razvoj angioedema ako bi im se davao linagliptin.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima. Nisu provedena ispitivanja učinka linagliptina na sposobnost upravljanja vozilima i mehanizmima. Međutim, zbog mogućeg razvoja vrtoglavice, mora se pripaziti u vožnji i radu s mehanizmima..

Pročitajte Više O Uzroka Dijabetesa